组织原位空间蛋白组如何挖掘FFPE样本价值，推动淋巴瘤空间组学转化研究？

医学转化研究不仅需要发现基因表达差异还需要把这些差异放回真实组织中观察。对于弥漫性大B细胞淋巴瘤DLBCL这样的淋巴瘤样本研究者关心的不只是肿瘤B细胞比例也包括T细胞是否进入肿瘤区域、髓系细胞是否形成局部生态位、免疫检查点信号是否出现在特定邻近关系中以及不同解剖部位或EBV状态下的微环境是否呈现不同组织结构。PCF作为FFPE兼容的组织原位空间蛋白组学方法适合在转化研究中提供蛋白层和空间层线索。《Nature Genetics》发表的“Multi-modal spatial characterization of tumor immune microenvironments identifies targetable inflammatory niches in diffuse large B cell lymphoma”这篇文献它的样本设计本身就具有较强的转化研究参考价值。研究者使用组织芯片整合78例大B细胞淋巴瘤样本和5个对照组织覆盖结内、结外、免疫特权部位和EBV相关样本并在FFPE组织中联合使用CosMx空间转录组和PCF(CODEX)空间蛋白组。对于真实世界病理样本来说FFPE保存广泛、样本资源丰富但传统bulk检测难以保留组织结构。PCF(CODEX)和CosMx联合为这类样本提供了从空间结构到分子状态的分析入口。文献中研究者观察到EBV阳性DLBCL中T细胞富集和混合生态位较多T细胞同时呈现细胞毒性和耗竭相关特征免疫特权部位DLBCL中T细胞与肿瘤B细胞在弥散型生态位中混合分布并伴随细胞毒性、增殖和抑制相关信号。CosMx提供转录层信息PCF(CODEX)则可以进一步观察Granzyme B、CD8、PD-1、PD-L1、Ki67等蛋白标志物在组织中的空间关系。PCF(CODEX)在这类研究中的转化价值主要体现在三个方面。第一它可以把候选分子线索变成组织原位蛋白观察例如将GZMB、PDCD1、CD274、TOP2A等转录信息转化为Granzyme B、PD-1、PD-L1、Ki67等蛋白观察。第二它可以帮助分析不同组织区域例如T细胞富集区、髓系富集区、致密肿瘤B细胞区和弥散型混合区。第三它可以服务于回顾性FFPE队列研究让已有样本中的空间邻域、蛋白状态和组织结构被重新分析。因此PCF(CODEX)推动空间组学走向医学转化研究的关键是把空间转录组提示的候选状态进一步落到蛋白标志物和组织区域中。对于淋巴瘤免疫微环境研究PCF(CODEX)与CosMx联合可以提供“基因表达在哪里—蛋白是否可观察—细胞靠近谁—组织生态位如何组织”的连续分析框架。更稳妥的表述是这种方法可为候选标志物研究、免疫微环境分型和后续实验设计提供组织层参考而不是直接用于临床诊断、疗效预测或用药判断。【说明】本文仅为科研技术方法介绍不涉及疾病诊断、治疗建议、疗效预测、用药指导或临床决策。文中提及研究发现均来自学术文献相关分析结果需结合更多实验和研究进一步观察与复核不构成任何医疗意见。【参考文献】Dai Y, Kizhakeyil A, Chihara D, Li X, Liu Y, Sainz Zuniga TP, Wilson A, Henderson J, Vibe D, Petrosyants A, Jacobson C, Sarachakov A, Nomie K, Kryukov K, Bagaev A, Chauhan A, Westin JR, Flowers CR, Vega F, Wang L, Green MR. Multi-modal spatial characterization of tumor immune microenvironments identifies targetable inflammatory niches in diffuse large B cell lymphoma. Nat Genet. 2025 Nov;57(11):2715-2727. doi: 10.1038/s41588-025-02353-5. Epub 2025 Oct 21. PMID: 41120574; PMCID: PMC12597830.