在前面的 Fragment Linking 中我们面对的是两个已经结合的 Fragment需要寻找合适的 Linker 将它们连接起来。但 FBDD 中还有一种更常见的情况已经有一个可靠的 Fragment 或配体但它只占据了结合口袋的一部分周围仍有尚未利用的空间。这时不需要连接第二个 Fragment而是可以直接从现有分子的某个位置向外“生长”。这就是Fragment Growing。MOE 中对应的功能是Add Group to Ligand它会从指定的 growth point 出发搜索 Fragment Database在尽量保留原有分子结构的基础上增加新的基团以进一步探索 binding pocket。课程将其目标概括为更充分利用口袋空间并希望由此改善 binding 和/或 selectivity。1. 痛点知道口袋还有空间但不知道应该长什么假设已有配体我们已经知道这部分能够稳定结合。问题是从哪里往外长往外加什么基团才能利用旁边尚未占据的区域如果完全依靠人工逐个设计搜索效率很低。Add Group to Ligand的思路就是确定 Growth Point → 搜索 Fragment Database → 自动生成一批扩展后的 analogs。2. 第一步先找到有价值的生长方向Fragment Growing 最重要的是先判断哪里值得长MOE 可以利用Ligand R-Vector辅助判断。R-Vector 表示当前配体某个方向存在一定的空间可以继续增加结构。因此它可以帮助我们寻找潜在 attachment point。但看到R-Vector并不代表这里一定值得修改。真正有价值的是R-Vector 指向的区域是否存在尚未利用的口袋以及潜在的新相互作用机会。本教程中MOE 观察到一个 Ligand R-Vector 附近存在可以进一步探索的区域并希望让新基团朝Phe169附近生长。3. 用 Pharmacophore 指定“希望长出去以后做什么”这里体现了 Fragment Growing 很重要的一点不仅要决定往哪里长还可以提前定义希望新基团形成什么相互作用。我们观察到 Phe169 主链羰基附近存在一个 cyan patch并且这个区域正好靠近 Ligand R-Vector因此希望在这里引入一个新的氢键相互作用。首先进入药效团窗口调整成这个颜色。找到Phe169这里空间中有Don Feature选中添加。即可。这样搜索就从“找一个能塞进空口袋的基团”变成“找一个既能从这里长进去又能在目标位置提供 H-bond donor 的基团。”搜索空间因此更有针对性。4. 选择 Attachment Point接下来点击 Ligand R-Vector 所对应位置上的Hydrogen atom。这个位置就是本次 ligand growing 的起点。选择这里是因为 R-Vector 显示该方向存在steric availability并希望沿这一方向探索 Phe169 附近的新相互作用。然后在 Fragment Design 面板中将 Operation 设置为Add Group to Ligand此时选定位置会出现一个鲜绿色的Exit Vector。流程如下先关闭R-Vectors的视图。然后右键窗口显示氢。左键这个位点的氢出现鲜绿色箭头就成功了。整个设计逻辑就是已有 Ligand↓观察未利用的 Pocket↓Ligand R-Vector↓选择 Growth Point↓定义目标 Pharmacophore↓Add Group to Ligand↓搜索 Fragment Database↓生成新的 analogs5. 开始 Fragment GrowingQuery 显示Connectors: 1 Essential: 1说明已经建立了一个有效的必需连接点。同时沿用了前面已经设置的Dominant Protomer提高后的 Clash Energy thresholdsWeight600 TPSA[40,140] !reactivePharmacophore Filter。随后点击SearchMOE 开始搜索 Fragment Database并不断生成满足条件的新结构。结果会自动写入新的 MDB 并在 Database Viewer 中打开。6. 结果应该看什么Fragment Growing 应该检查新基团是否真的进入原先未占据的口袋原配体已有的结合模式是否基本保持新增长的部分是否满足设定的 Pharmacophore有没有明显 protein–ligand clash新增结构是否只是增加分子大小却没有获得新的合理相互作用。这也是 FBDD 中很重要的一点Growing 希望结构增长都能够更有效地利用口袋。小结Add Group to Ligand解决的是一个典型的 Fragment Growing 问题已经有一个可靠的结合 Fragment/配体后如何利用周围尚未占据的口袋空间继续优化MOE 的思路可以概括为发现未利用口袋↓利用 Ligand R-Vector 选择 Growth Point↓必要时增加 Pharmacophore 约束↓搜索 Fragment Database↓生成扩展后的 analogs↓检查新相互作用与口袋适配它和上一篇 Fragment Linking 的区别也非常清楚Linking 是“两个 Fragment 怎么连起来”Growing 是“一个 Fragment 下一步往哪里长”。下一篇就可以进入Combinatorial Builder——当核心 Scaffold 已经确定后如何系统枚举不同的 R-group 组合 MOE基于片段的药物设计（六）：Add Group to Ligand——如何让配体向未占据的口袋继续生长？
在前面的 Fragment Linking 中我们面对的是两个已经结合的 Fragment需要寻找合适的 Linker 将它们连接起来。但 FBDD 中还有一种更常见的情况已经有一个可靠的 Fragment 或配体但它只占据了结合口袋的一部分周围仍有尚未利用的空间。这时不需要连接第二个 Fragment而是可以直接从现有分子的某个位置向外“生长”。这就是Fragment Growing。MOE 中对应的功能是Add Group to Ligand它会从指定的 growth point 出发搜索 Fragment Database在尽量保留原有分子结构的基础上增加新的基团以进一步探索 binding pocket。课程将其目标概括为更充分利用口袋空间并希望由此改善 binding 和/或 selectivity。1. 痛点知道口袋还有空间但不知道应该长什么假设已有配体我们已经知道这部分能够稳定结合。问题是从哪里往外长往外加什么基团才能利用旁边尚未占据的区域如果完全依靠人工逐个设计搜索效率很低。Add Group to Ligand的思路就是确定 Growth Point → 搜索 Fragment Database → 自动生成一批扩展后的 analogs。2. 第一步先找到有价值的生长方向Fragment Growing 最重要的是先判断哪里值得长MOE 可以利用Ligand R-Vector辅助判断。R-Vector 表示当前配体某个方向存在一定的空间可以继续增加结构。因此它可以帮助我们寻找潜在 attachment point。但看到R-Vector并不代表这里一定值得修改。真正有价值的是R-Vector 指向的区域是否存在尚未利用的口袋以及潜在的新相互作用机会。本教程中MOE 观察到一个 Ligand R-Vector 附近存在可以进一步探索的区域并希望让新基团朝Phe169附近生长。3. 用 Pharmacophore 指定“希望长出去以后做什么”这里体现了 Fragment Growing 很重要的一点不仅要决定往哪里长还可以提前定义希望新基团形成什么相互作用。我们观察到 Phe169 主链羰基附近存在一个 cyan patch并且这个区域正好靠近 Ligand R-Vector因此希望在这里引入一个新的氢键相互作用。首先进入药效团窗口调整成这个颜色。找到Phe169这里空间中有Don Feature选中添加。即可。这样搜索就从“找一个能塞进空口袋的基团”变成“找一个既能从这里长进去又能在目标位置提供 H-bond donor 的基团。”搜索空间因此更有针对性。4. 选择 Attachment Point接下来点击 Ligand R-Vector 所对应位置上的Hydrogen atom。这个位置就是本次 ligand growing 的起点。选择这里是因为 R-Vector 显示该方向存在steric availability并希望沿这一方向探索 Phe169 附近的新相互作用。然后在 Fragment Design 面板中将 Operation 设置为Add Group to Ligand此时选定位置会出现一个鲜绿色的Exit Vector。流程如下先关闭R-Vectors的视图。然后右键窗口显示氢。左键这个位点的氢出现鲜绿色箭头就成功了。整个设计逻辑就是已有 Ligand↓观察未利用的 Pocket↓Ligand R-Vector↓选择 Growth Point↓定义目标 Pharmacophore↓Add Group to Ligand↓搜索 Fragment Database↓生成新的 analogs5. 开始 Fragment GrowingQuery 显示Connectors: 1 Essential: 1说明已经建立了一个有效的必需连接点。同时沿用了前面已经设置的Dominant Protomer提高后的 Clash Energy thresholdsWeight600 TPSA[40,140] !reactivePharmacophore Filter。随后点击SearchMOE 开始搜索 Fragment Database并不断生成满足条件的新结构。结果会自动写入新的 MDB 并在 Database Viewer 中打开。6. 结果应该看什么Fragment Growing 应该检查新基团是否真的进入原先未占据的口袋原配体已有的结合模式是否基本保持新增长的部分是否满足设定的 Pharmacophore有没有明显 protein–ligand clash新增结构是否只是增加分子大小却没有获得新的合理相互作用。这也是 FBDD 中很重要的一点Growing 希望结构增长都能够更有效地利用口袋。小结Add Group to Ligand解决的是一个典型的 Fragment Growing 问题已经有一个可靠的结合 Fragment/配体后如何利用周围尚未占据的口袋空间继续优化MOE 的思路可以概括为发现未利用口袋↓利用 Ligand R-Vector 选择 Growth Point↓必要时增加 Pharmacophore 约束↓搜索 Fragment Database↓生成扩展后的 analogs↓检查新相互作用与口袋适配它和上一篇 Fragment Linking 的区别也非常清楚Linking 是“两个 Fragment 怎么连起来”Growing 是“一个 Fragment 下一步往哪里长”。下一篇就可以进入Combinatorial Builder——当核心 Scaffold 已经确定后如何系统枚举不同的 R-group 组合