前面的教程一直在做理解 Tarceva 为什么能够结合 EGFR以及口袋哪里还有优化机会。现在终于进入真正的分子设计阶段。药物早期优化中的一个常见痛点是我们已经知道某个位置可能值得修改但真正动手时仍然要回答删掉什么换成什么新基团放进去之后会不会和口袋冲突教程从这里开始进入Modeling Ligands in the Pocket直接以1M17中的Tarceva为基础在原有结合构象上创建新的analog。1. 为什么先复制一个 Tarceva首先在 System Manager 中右键 Ligand选择Duplicate此案例中复制了 52 个 ligand atoms。复制之后原始 Tarceva 被隐藏并设为 inert新复制的 ligand 显示并保持 active新配体的原子处于选中状态。这样做的意义很直接保留原始晶体配体作为参照在副本上进行修改。后面我们就可以随时比较“原来的 Tarceva”和“新设计的 analog”。为了方便观察我们把新复制的 ligand 颜色改成 cyan。2. MOE Builder 是怎么改分子的打开RHS → Builder并点击Attach把 Builder 固定在 MOE 窗口左侧。MOE Builder 是一个fragment-based builder。基本逻辑非常简单选中要修改的原子或基团——点击对应的 Builder / Fragment——新的片段替换到当前位置如果没有选中原子则可以用于创建新的分子。3. 处理炔基 acetylene group本案例首先探索acetylene group的替代方案。在三维结构中放大该区域点击 triple bond选中两个 acetylene carbons然后RHS → Delete删除后原位置会出现新的R-Vector表示这里仍然存在继续生长配体的空间。这一步和前面的教程正好衔接起来R-Vector 不只是用来看真正开始修改分子以后它会直接成为新取代基的生长起点。4. 让 MOE 帮我们寻找能够放进口袋的取代基接下来选中带有新 R-Vector 的 phenyl hydrogen然后点击 Builder 中的FragmentsMOE 会列出能够放入当前 receptor pocket 的 substituents并按照decreasing efficiency排序。默认首先显示的是 OH。这一步很适合体现结构药物设计和单纯二维画分子的区别我们不是先随便画一个取代基再看能不能塞进口袋而是在当前三维结合环境中探索可放置的片段。5. 本案例为什么选择 Br使用 Down Arrow 可以依次浏览不同 substituents。本教程最终选择的是BrMOE 在此选择 Br 并非完全凭空设计。官方教程前文引用的 Pawar 等人在 2010 年报道了一系列 EGFR 抑制剂其中化合物 3e 在与 Erlotinib 苯环炔基对应的位置引入 Br仍保持较强的 EGFR 抑制活性。官方教程中标注其 EGFR IC₅₀ 为 1.7 nM。Pawar VG, Sos ML, Rode HB, et al. Synthesis and Biological Evaluation of 4-Anilinoquinolines as Potent Inhibitors of Epidermal Growth Factor Receptor.Journal of Medicinal Chemistry. 2010, 53(7), 2892–2901.DOI: 10.1021/jm901877j.这里需要注意教程的重点不是告诉我们“ Br 一定最好 ”而是在演示如何在已知结合口袋中浏览不同取代方案并把一个设计真正落实到三维结构中。6. 改完以后一定要 Minimize加入 Br 后点击MinimizeMOE 会完成该取代基的加入并让修改后的 ligand 在 receptor pocket 中进行结构优化。计算结束后Ligand Properties 也会随之更新。所以 Builder 的完整操作并不是加基团 → 完成而应该是修改结构 → Minimize → 再检查新的结构状态7. 保存第一个新设计最后本教程通过 Capture 将该状态保存为Bromobenzene新 ligand 及其 properties 被加入前面建立的 Capture database。到这里我们终于完成了本系列第一个真正的结构分析——发现优化方向——确定生长位置——修改分子——口袋内优化——保存候选设计8. 本篇小结这一篇是整个系列的一个转折点。前面的 Surface、Electrostatic Maps 和 R-Vectors 都在回答“应该往哪里改”而 Builder 开始真正回答“怎么把这个设计做出来”在本 Tarceva 案例中我们复制原始 ligand删除 acetylene group通过 Fragment 搜索选择 Br并在 EGFR 口袋中完成 Minimize生成了第一个新的 analog。但这只是一次比较简单的取代。接下来本教程会继续对 Tarceva 的另一侧进行更大的结构改造并开始遇到一个新的问题新加进去的基团虽然放得进去但它的构象真的合理吗下一篇MOE基于结构的药物设计九Ligand Torsions——新设计的配体构象是否合理 MOE基于结构的药物设计（八）：MOE Builder——如何直接在结合口袋中修改配体？
前面的教程一直在做理解 Tarceva 为什么能够结合 EGFR以及口袋哪里还有优化机会。现在终于进入真正的分子设计阶段。药物早期优化中的一个常见痛点是我们已经知道某个位置可能值得修改但真正动手时仍然要回答删掉什么换成什么新基团放进去之后会不会和口袋冲突教程从这里开始进入Modeling Ligands in the Pocket直接以1M17中的Tarceva为基础在原有结合构象上创建新的analog。1. 为什么先复制一个 Tarceva首先在 System Manager 中右键 Ligand选择Duplicate此案例中复制了 52 个 ligand atoms。复制之后原始 Tarceva 被隐藏并设为 inert新复制的 ligand 显示并保持 active新配体的原子处于选中状态。这样做的意义很直接保留原始晶体配体作为参照在副本上进行修改。后面我们就可以随时比较“原来的 Tarceva”和“新设计的 analog”。为了方便观察我们把新复制的 ligand 颜色改成 cyan。2. MOE Builder 是怎么改分子的打开RHS → Builder并点击Attach把 Builder 固定在 MOE 窗口左侧。MOE Builder 是一个fragment-based builder。基本逻辑非常简单选中要修改的原子或基团——点击对应的 Builder / Fragment——新的片段替换到当前位置如果没有选中原子则可以用于创建新的分子。3. 处理炔基 acetylene group本案例首先探索acetylene group的替代方案。在三维结构中放大该区域点击 triple bond选中两个 acetylene carbons然后RHS → Delete删除后原位置会出现新的R-Vector表示这里仍然存在继续生长配体的空间。这一步和前面的教程正好衔接起来R-Vector 不只是用来看真正开始修改分子以后它会直接成为新取代基的生长起点。4. 让 MOE 帮我们寻找能够放进口袋的取代基接下来选中带有新 R-Vector 的 phenyl hydrogen然后点击 Builder 中的FragmentsMOE 会列出能够放入当前 receptor pocket 的 substituents并按照decreasing efficiency排序。默认首先显示的是 OH。这一步很适合体现结构药物设计和单纯二维画分子的区别我们不是先随便画一个取代基再看能不能塞进口袋而是在当前三维结合环境中探索可放置的片段。5. 本案例为什么选择 Br使用 Down Arrow 可以依次浏览不同 substituents。本教程最终选择的是BrMOE 在此选择 Br 并非完全凭空设计。官方教程前文引用的 Pawar 等人在 2010 年报道了一系列 EGFR 抑制剂其中化合物 3e 在与 Erlotinib 苯环炔基对应的位置引入 Br仍保持较强的 EGFR 抑制活性。官方教程中标注其 EGFR IC₅₀ 为 1.7 nM。Pawar VG, Sos ML, Rode HB, et al. Synthesis and Biological Evaluation of 4-Anilinoquinolines as Potent Inhibitors of Epidermal Growth Factor Receptor.Journal of Medicinal Chemistry. 2010, 53(7), 2892–2901.DOI: 10.1021/jm901877j.这里需要注意教程的重点不是告诉我们“ Br 一定最好 ”而是在演示如何在已知结合口袋中浏览不同取代方案并把一个设计真正落实到三维结构中。6. 改完以后一定要 Minimize加入 Br 后点击MinimizeMOE 会完成该取代基的加入并让修改后的 ligand 在 receptor pocket 中进行结构优化。计算结束后Ligand Properties 也会随之更新。所以 Builder 的完整操作并不是加基团 → 完成而应该是修改结构 → Minimize → 再检查新的结构状态7. 保存第一个新设计最后本教程通过 Capture 将该状态保存为Bromobenzene新 ligand 及其 properties 被加入前面建立的 Capture database。到这里我们终于完成了本系列第一个真正的结构分析——发现优化方向——确定生长位置——修改分子——口袋内优化——保存候选设计8. 本篇小结这一篇是整个系列的一个转折点。前面的 Surface、Electrostatic Maps 和 R-Vectors 都在回答“应该往哪里改”而 Builder 开始真正回答“怎么把这个设计做出来”在本 Tarceva 案例中我们复制原始 ligand删除 acetylene group通过 Fragment 搜索选择 Br并在 EGFR 口袋中完成 Minimize生成了第一个新的 analog。但这只是一次比较简单的取代。接下来本教程会继续对 Tarceva 的另一侧进行更大的结构改造并开始遇到一个新的问题新加进去的基团虽然放得进去但它的构象真的合理吗下一篇MOE基于结构的药物设计九Ligand Torsions——新设计的配体构象是否合理