过去研究人员观察一张组织切片主要依靠细胞形态、染色深浅以及组织结构判断病变区域。单细胞测序出现后我们开始能够更细致地识别组织中存在哪些细胞以及每类细胞处于什么分子状态。但新的问题随之出现这些细胞原本位于哪里它们周围分别是什么细胞相同类型的细胞处于不同空间位置时是否仍然发挥相同作用空间组学技术为回答这些问题提供了基础而细胞邻域分析则进一步把研究尺度从“单个细胞”推进到了“细胞社区”。细胞邻域并不是简单的相邻细胞集合细胞邻域Cellular NeighborhoodCN通常是指组织中反复出现并具有特定细胞组成、空间位置和功能状态的局部结构。它位于单个细胞与完整组织之间可以被理解为组织中的一个功能单元。以肿瘤组织为例某个区域可能主要由肿瘤细胞和成纤维细胞构成另一个区域则可能同时富集CD8⁺ T细胞、CD4⁺ T细胞、树突状细胞和巨噬细胞。即使两个区域都含有免疫细胞它们的免疫功能也可能不同。一个区域可能支持免疫激活另一个区域则可能在调节性T细胞和免疫抑制型巨噬细胞的影响下形成抑制性环境。因此细胞邻域不能只用“有哪些细胞”来定义。研究者还需要分析这些细胞所占的比例、彼此之间的空间关系、细胞所处的功能状态以及整个邻域位于肿瘤核心、肿瘤边界还是癌旁组织。为什么只统计细胞比例还不够传统单细胞分析常以细胞比例作为比较指标。例如研究者可能发现两名患者的肿瘤中都含有相近比例的CD8⁺ T细胞于是推测两者具有相似的抗肿瘤免疫水平。但空间分析可能给出完全不同的结论。在一名患者中CD8⁺ T细胞可能已经进入肿瘤内部并与肿瘤细胞或抗原呈递细胞接触在另一名患者中这些T细胞可能主要停留在肿瘤外围被成纤维细胞和细胞外基质形成的屏障隔开。两者的细胞比例相似实际免疫作用却可能截然不同。这正是细胞邻域分析的价值所在。它不仅关注细胞数量还能识别细胞在局部空间中的组织方式从而帮助研究者判断免疫细胞是否真正进入了需要发挥作用的位置。结直肠癌研究提供了一个典型案例一项发表于《Cell》的结直肠癌研究使用FFPE-CODEX技术对35名患者的140个组织区域进行了56个标志物的多重成像。研究人员首先识别出28种细胞类型再根据每个细胞周围10个最近邻细胞的组成识别细胞邻域。最终研究人员获得了9种具有生物学意义的细胞邻域包括T细胞富集邻域、巨噬细胞富集邻域、粒细胞富集邻域、滤泡邻域、肿瘤主体邻域和肿瘤边界邻域等。这些邻域与原始荧光图像及HE染色中的组织结构具有较好的一致性。更重要的是研究发现某些免疫细胞是否与患者生存相关取决于它们位于哪个邻域。也就是说细胞的空间背景可能比其总体数量包含更多临床信息。从细胞图谱走向组织功能图谱单细胞分析解决的是“组织由谁组成”的问题细胞邻域分析进一步回答“这些细胞如何共同组织并发挥作用”。它让研究者能够从细胞组成、空间结构和功能状态三个层面重新理解组织。随着空间转录组、空间蛋白组和高维成像技术的发展细胞邻域可能成为连接分子表达、组织结构与临床表型的重要桥梁。未来的空间组学研究也将越来越关注细胞不是孤立存在的而是生活在由其他细胞和微环境共同构成的“社区”之中。